Эрбитукс (Цетуксимаб) 5мг/мл раствор для инф. 100мг фл. 20мл (инструкция)

Форма упаковки и ее содержимое

Erbitux — готовый раствор для внутривенной инфузии с содержанием цетуксимаба 5 мг в каждом миллилитре. В одной картонной пачке находится стеклянный флакон, наполненный 20 мл раствора. Следовательно, общее количество активного компонента составляет 100 мг.

Флакон изготовлен из бесцветного стекла типа I, укупорен галобутиловой пробкой и защищен алюминиево-полипропиленовой системой герметизации.

Заболевание и роль препарата в лечении

Erbitux предназначен для терапии отдельных молекулярных вариантов метастатического колоректального рака, а также плоскоклеточных злокачественных опухолей головы и шеи. Его действие направлено на рецептор эпидермального фактора роста EGFR — белковую структуру, через которую опухолевая клетка получает сигналы к размножению, выживанию и распространению.

Терапевтические свойства

Цетуксимаб является химерным моноклональным антителом класса IgG1. Одна часть его молекулы распознает EGFR, а другая может взаимодействовать с компонентами иммунной системы. Связь цетуксимаба с рецептором значительно прочнее, чем связь EGFR с естественными факторами роста.

После присоединения антитела рецептор перестает полноценно передавать внутрь клетки команды, регулирующие клеточный цикл, образование новых сосудов, миграцию и проникновение опухоли в окружающие ткани. Затем часть заблокированных рецепторов погружается внутрь клетки, вследствие чего их количество на мембране снижается. Дополнительный эффект связан с привлечением иммунных клеток, способных распознавать и разрушать опухолевые элементы, покрытые антителом.

При активирующей мутации RAS патологическая сигнальная цепь функционирует независимо от EGFR. По этой причине выключение внешнего рецептора уже не останавливает передачу сигнала, а лечение оказывается неэффективным. При варианте BRAF V600E цетуксимаб комбинируют с энкорафенибом: один препарат подавляет измененный BRAF, а другой ограничивает компенсаторную активацию EGFR.

Полный состав средства

Активный компонент: цетуксимаб.

Вспомогательную основу раствора образуют натрия хлорид, глицин, полисорбат 80, моногидрат лимонной кислоты, натрия гидроксид и вода для инъекций.

Антимикробные консерванты в раствор не добавлены. 

Показания и критерии назначения

При метастатическом колоректальном раке, экспрессирующем EGFR, стандартное назначение Erbitux возможно только при подтвержденном диком, то есть немутированном, типе RAS. Исследованию подлежат гены KRAS и NRAS, включая клинически значимые участки экзонов 2, 3 и 4. Диагностику проводят валидированным методом в лаборатории, имеющей опыт выполнения подобных анализов.

При RAS-немутированном заболевании цетуксимаб может быть назначен:

• совместно с химиотерапией, основанной на иринотекане;
• вместе со схемой FOLFOX в первой линии;
• как самостоятельное средство после неудачи лечения оксалиплатином и иринотеканом, если дальнейшее использование иринотекана неприемлемо.

Отдельное показание — метастатический колоректальный рак с лабораторно доказанной мутацией BRAF V600E. Если системная терапия ранее не проводилась, актуальная европейская схема включает Erbitux, энкорафениб и FOLFOX. После предшествующего системного лечения препарат применяют вместе с энкорафенибом.

При плоскоклеточной опухоли головы и шеи возможны два основных варианта: сочетание с лучевым воздействием при местнораспространенном процессе или добавление к платиносодержащей терапии при рецидивирующем и метастатическом заболевании.

Кому применение противопоказано

Безусловным ограничением считается перенесенная тяжелая реакция гиперчувствительности на цетуксимаб, соответствующая 3-й или 4-й степени.

Нельзя сочетать препарат с оксалиплатинсодержащей химиотерапией при мутированном RAS-статусе колоректальной опухоли или при отсутствии достоверного результата генетического теста. В целом анти-EGFR-терапия цетуксимабом не предназначена для колоректального рака с активирующими мутациями RAS.

Перед составлением комбинированной схемы врач отдельно проверяет противопоказания к энкорафенибу, иринотекану, оксалиплатину, фторпиримидинам, препаратам платины и радиотерапии. 

Erbitux требует повышенной осторожности при интерстициальном поражении легких, тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, кератите, выраженных отклонениях в анализе крови, существенном нарушении работы печени или почек.

Особого внимания заслуживают аллергия на мясо млекопитающих и тяжелые реакции после укусов клещей. Они могут указывать на наличие антител к углеводной структуре α-gal и повышенную вероятность немедленной анафилаксии при первом контакте с цетуксимабом.

Режим дозирования и длительность курса

За один час или раньше до первой инфузии пациент получает антигистаминный препарат и кортикостероид. Такая профилактика уменьшает вероятность острой реакции, но не исключает ее полностью. Премедикацию обычно повторяют и перед очередными введениями.

В клинической практике применяются следующие основные режимы:

• первая еженедельная доза составляет 400 мг/м², после чего препарат вводят по 250 мг/м² каждую неделю;
• альтернативная двухнедельная схема предусматривает введение 500 мг/м² один раз в 14 дней.

Начальную дозу вводят медленно, ориентировочно за два часа. Если первое введение не вызвало значимых осложнений, последующие еженедельные инфузии могут занимать около часа. Доза 500 мг/м² обычно поступает в организм в течение двух часов. Максимальная скорость подачи цетуксимаба составляет 10 мг в минуту.

При раке головы и шеи, лечимом облучением, цетуксимаб начинают вводить за семь дней до первого сеанса радиотерапии. Затем еженедельное применение продолжают до завершения лучевого курса. При рецидивирующей или метастатической опухоли лекарство сочетают с платиносодержащей терапией, после чего оно может использоваться в поддерживающем режиме до прогрессирования болезни.

При BRAF V600E-положительном колоректальном раке после предшествующей системной терапии комбинацию с энкорафенибом проводят еженедельно. В первой линии при использовании энкорафениба и FOLFOX цетуксимаб назначают по 500 мг/м² каждые две недели. Энкорафениб принимают до инфузии Erbitux, а другие внутривенные противоопухолевые препараты начинают вводить не раньше чем через час после ее завершения.

Продолжительность системной терапии определяется сохранением противоопухолевого эффекта и переносимостью. При тяжелой кожной токсичности введение временно откладывают. Повторные эпизоды могут потребовать ступенчатого снижения дозы, а четвертая тяжелая реакция или отсутствие достаточного восстановления — полной отмены препарата.

Особенности лечения детей и пожилых людей

Для пациентов младше 18 лет клиническая результативность Erbitux в зарегистрированных областях применения не доказана. Утвержденной детской дозировки не существует, поэтому препарат не используют в педиатрии как стандартное средство лечения перечисленных опухолей.

Пациентам пожилого возраста автоматически уменьшать дозу не требуется. Тем не менее сведения о применении после 75 лет ограничены.

Нежелательные реакции организма

Наиболее типичное последствие блокирования EGFR — поражение кожи. Различные кожные проявления регистрируются более чем у 80% получающих цетуксимаб, а приблизительно у 15% достигают тяжелой степени. Обычно изменения появляются в первые три недели.

Сыпь нередко напоминает угревую, но не является обычным акне. Одновременно могут возникнуть зуд, сухость, шелушение, болезненные трещины, усиленный рост волос, воспаление ногтевых валиков и изменение структуры ногтей. Нарушение кожного барьера облегчает проникновение бактерий, поэтому элементы сыпи иногда осложняются целлюлитом, рожистым воспалением или системной инфекцией.

К другим часто наблюдаемым реакциям относятся:

• уменьшение концентрации магния в крови;
• воспаление слизистой оболочки рта и глотки;
• повышение печеночных ферментов;
• тошнота, рвота или жидкий стул;
• снижение аппетита и массы тела;
• потеря жидкости;
• головная боль и утомляемость;
• конъюнктивит;
• лихорадка, озноб, головокружение или нехватка воздуха во время инфузии.

Уровень магния может снижаться постепенно, поэтому отсутствие симптомов не отменяет лабораторного наблюдения. Возможны также недостаток кальция и калия. Значительные электролитные сдвиги способны проявляться слабостью, мышечными спазмами, нарушением сердечного ритма или спутанностью сознания.

Инфузионная реакция может начаться непосредственно во время введения либо спустя несколько часов. При ее тяжелом варианте появляются бронхоспазм, крапивница, отек, резкое падение или повышение давления, боль в груди, обморок и шок. Первое введение наиболее рискованно, хотя осложнение возможно на любом этапе курса.

Сочетание с другими лекарственными средствами

Цетуксимаб часто является частью многокомпонентного лечения, поэтому нежелательные явления отдельных препаратов могут взаимно усиливаться. На фоне платиносодержащей химиотерапии повышается вероятность выраженной нейтропении и связанных с ней инфекций — фебрильной лихорадки, пневмонии и сепсиса.

При сочетании с фторпиримидинами чаще наблюдались ишемические нарушения сердца, инфаркт, сердечная недостаточность и ладонно-подошвенная кожная реакция. Комбинация капецитабина с оксалиплатином способна дополнительно усиливать диарею.

При одновременном применении энкорафениба возможны боль в животе, кровотечения, головокружение и мышечные нарушения. Лучевое воздействие на область головы и шеи увеличивает вероятность выраженного мукозита, дерматита в зоне облучения, болезненного глотания и уменьшения числа лейкоцитов.

Употребление алкоголя во время курса

Доказанного прямого взаимодействия между этиловым спиртом и цетуксимабом не обнаружено. Однако отсутствие зарегистрированной реакции не следует воспринимать как разрешение на употребление алкоголя без ограничений.

Спиртные напитки способны усиливать слабость, головокружение, потерю жидкости и раздражение слизистых оболочек. Они также могут создавать дополнительную нагрузку на печень, особенно если Erbitux применяется вместе с химиотерапией или энкорафенибом.

В день инфузии, при диарее, рвоте, воспалении полости рта, повышении печеночных показателей или плохом самочувствии алкоголь следует полностью исключить. Возможность его употребления в другие дни нужно обсудить с лечащим онкологом с учетом всей терапевтической схемы.

Беременность, лактация

Рецептор EGFR играет роль в формировании и развитии плода. Цетуксимаб относится к антителам IgG1, представители которых способны проникать через плацентарный барьер. Полноценных исследований с участием беременных женщин не проводилось, поэтому безопасность лекарства для будущего ребенка не установлена. Назначение во время беременности не допустимо.

Кормление грудью прекращают на весь курс и еще как минимум на два месяца после последней инфузии. Неизвестно, выделяется ли цетуксимаб с женским молоком.

Передозировка и первая помощь

Поскольку Erbitux вводит специально обученный медицинский персонал, значительное превышение дозы встречается редко. Сведения о последствиях применения более 250 мг/м² каждую неделю или более 500 мг/м² каждые две недели ограничены. Специального нейтрализующего средства для цетуксимаба не разработано. Помощь носит поддерживающий характер и зависит от возникших нарушений.

Влияние на концентрацию внимания и вождение

Отдельных исследований, оценивающих влияние Erbitux на управление автомобилем, не выполнялось. На скорость реакции могут воздействовать слабость, головная боль, головокружение, расстройства зрения, изменения давления и последствия инфузионной реакции. Сонливость возможна и после антигистаминной премедикации.

После процедуры желательно заранее предусмотреть сопровождение. Управлять транспортом или работать с опасными механизмами можно только при ясном сознании, нормальном зрении и полном отсутствии симптомов, мешающих сосредоточиться.

Хранение препарата после покупки

Флакон должен постоянно находиться в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Замораживание недопустимо: воздействие отрицательной температуры может нарушить структуру белковой молекулы. Препарат также не следует интенсивно встряхивать. При транспортировке необходимо поддерживать холодильный режим.

Из-за отсутствия консерванта содержимое вскрытого флакона предназначено для немедленного применения. В стандартной ситуации приготовленный раствор допускается хранить не более 24 часов при 2–8 °C; решение об этом принимают специалисты с учетом соблюдения асептики.

Срок годности невскрытого препарата составляет четыре года, однако ориентироваться следует на дату, напечатанную на конкретной упаковке. Раствор с истекшим сроком, изменившимся внешним видом или заметными включениями использовать нельзя.