Стиварга (Stivarga) Регорафениб табл. 40мг №84 (инструкция)

Stivarga — таргетный препарат, применяемый при некоторых злокачественных опухолях у взрослых, когда болезнь прогрессирует несмотря на предшествующую терапию. Лекарство влияет на ключевые сигнальные пути, которые обеспечивают рост опухоли и образование новых сосудов.

Состав и форма выпуска

Действующий элемент: регорафениб.

Дополнительно в составе значатся: микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, повидон К-25, коллоидный безводный диоксид кремния, стеарат магния.

Плёночная оболочка произведена из: поливинилового спирта (частично гидролизованного), макрогола 3350, талька, диоксида титана (E171), лецитина (соевого), красного и жёлтого оксидов железа (E172).

Фармацевтическая форма: таблетки, покрытые плёнкой, обычно овальные/двояковыпуклые, с окраской от бежево-розовой до светло-красной. Упаковка — 84 таблетки (часто во флаконе с осушителем).

Фармакологические свойства

Регорафениб — ингибитор множественных протеинкиназ. Он блокирует активность ферментов, вовлечённых:

• в ангиогенез: VEGFR-1/2/3, TIE2 — препятствует формированию сосудов, питающих опухоль;
• в рост и выживание опухолевых клеток: KIT, RET, RAF-1, BRAF (в т.ч. V600E), PDGFR, FGFR и др.;
• в опухолевое микроокружение.

Итог — замедление пролиферации и метастазирования, снижение кровоснабжения опухоли. Препарат таргетный, но может воздействовать и на здоровые клетки, что объясняет побочные эффекты (например, на кожу и сосуды).

Фармакокинетика

Всасывание. После приёма внутрь Cmax достигается в среднем через 3–4 часа.

Связь с белками: очень высокая (>99%).

Метаболизм: в печени (CYP3A4 и UGT1A9) с образованием активных метаболитов M-2 и M-5, обладающих сопоставимой активностью.

Выведение: преимущественно с желчью/каломи; через почки — незначительно (в виде глюкуронидов).

Период полувыведения: в среднем 20–30 часов (для метаболита M-5 — длиннее), что позволяет приём 1 раз в сутки. Равновесные концентрации — к концу первой недели.

Показания к применению у взрослых

1. Метастатический колоректальный рак (мКРР) — после стандартной терапии (фторпиримидины, анти-VEGF; при дикого типа RAS — анти-EGFR) или при её непереносимости.
2. Нерезектабельные/метастатические стромальные опухоли ЖКТ (GIST) — после неэффективности или непереносимости иматиниба и сунитиниба.
3. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — после предшествующего лечения сорафенибом и при сохранённой функции печени.

Противопоказания

• Тяжёлая печёночная недостаточность (обычно Child–Pugh C).
• Аллергия на один из составляющих.

С осторожностью: неконтролируемая гипертензия, язвенно-эрозивные поражения ЖКТ, высокий риск кровотечений/перфораций, нарушения свёртывания, недавно выполненные операции (риск нарушения заживления), инфекции, электролитные сдвиги, сердечно-сосудистые заболевания.

Побочные эффекты

Чаще всего наблюдаются (обычно в первые 1–2 цикла):

• ладонно-подошвенный синдром (боль/покраснение кистей и стоп), стоматит, изменение голоса (дисфония/охриплость);
• диарея, тошнота, снижение аппетита, потеря массы тела;
• повышение АД;
• повышение АЛТ/АСТ/билирубина; возможна лекарственная гепатотоксичность вплоть до тяжёлой;
• тромбоцитопения, анемия, гипофосфатемия, повышение липазы/амилазы.

Мониторинг: АД (еженедельно в первый месяц, далее регулярно), печёночные пробы (каждые 1–2 недели первые 2 месяца, затем ежемесячно), электролиты, общий анализ крови, осмотр кожи и стоп.

Медикаментозные взаимодействия

Ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, кетоконазол и др., а также грейпфрут/грейпфрутовый сок) повышают концентрацию регорафениба — риск токсичности.

Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой) снижают эффективность.

Регорафениб ингибирует UGT1A1/1A9 и транспортёры BCRP/P-gp → возможен рост экспозиции у субстратов этих путей (например, иринотекан/SN-38, росувастатин, метотрексат, дабигатран, дигоксин и др.). Может потребоваться мониторинг и/или коррекция доз.

Совместный приём с антикоагулянтами/антиагрегантами повышает риск кровотечений — нужно чаще контролировать МНО/клинические признаки.

Алкоголь увеличивает нагрузку на печень и риск гепатотоксичности/кровотечений. На время лечения лучше исключить или максимально ограничить употребление, обязательно обсудить с врачом даже «редкие бокалы».

Рекомендации по применению и дозировка

Стартовую дозу подбирает врач.

Обычно: 160 мг раз в сутки (4 таблетки по 40 мг) 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыва — это один 28-дневный цикл.

Принимать каждый день в одно и то же время после лёгкой (маложирной) еды.

Если возникли выраженные побочные реакции, врач может временно прервать лечение и/или снизить дозу шагом по 40 мг.

В день хирургического вмешательства и при плохо заживающих ранах препарат обычно отменяют; возобновляют после решения врача, когда заживление удовлетворительное.

Передозировка

Наиболее вероятны усиление описанных токсичностей: тяжёлая диарея/рвота, выраженная кожная реакция на кистях и стопах, резкое повышение АД, существенные нарушения функции печени, кровотечения. 

Лечение — немедленная отмена, симптоматическая и поддерживающая терапия в стационаре, контроль лабораторных показателей.

Условия отпуска

Рецептурный медпрепарат.

Правила хранения

При температуре, как правило, до 25–30 °C в оригинальном флаконе с осушителем, плотно закрытым, защищая от влаги и света.

Применение в период беременности и лактации

Беременность: потенциально тератогенный/эмбриотоксичный. Противопоказан.

Грудное вскармливание: данных о проникновении в молоко у человека нет; по механизму — риск для младенца высок. Кормление грудью противопоказано на период терапии и минимум 2 недели после последней дозы.

Влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами

Регорафениб может вызывать усталость, головокружение, слабость, нарушения внимания и зрения (в т.ч. при повышении АД). Пока не будет понятна индивидуальная переносимость, избегайте вождения и работы с механизмами.

Особые указания

Контролируйте АД дома, ведите дневник самочувствия.

При планируемых операциях заранее обсудите временную отмену препарата.

При признаках инфекции, кровотечения или желтухи — срочно к врачу.