Мабтера конц. для инъекций 500 мг/50 мл фл. №1 (инструкция)

MabThera — моноклональное антитело к антигену CD20 на В-лимфоцитах. Препарат применяют внутривенно для лечения CD20-положительных злокачественных заболеваний лимфоидной ткани, а также некоторых аутоиммунных состояний.

Состав и форма выпуска

Действующий компонент: ритуксимаб.

Дополнительно в составе значатся: цитрат натрия, полисорбат 80, хлорид натрия, гидроксид натрия, соляная кислота (для коррекции pH), вода для инъекций.

Фармацевтическая форма: прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор/концентрат без видимых частиц во стеклянном флаконе. Перед введением разводится в 0,9 % растворе натрия хлорида.

Фармакологические свойства

Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело класса IgG1 к CD20, экспрессируемому на пре-В и зрелых В-лимфоцитах (но отсутствующему на стволовых клетках и плазматических клетках). Связывание с CD20 приводит к уничтожению В-клеток несколькими путями:

• активация комплемента (CDC);
• антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) и фагоцитоз;
• индукция апоптоза и модуляция внутриклеточных сигнальных путей.

В результате происходит быстрое и глубокое истощение периферических В-лимфоцитов. У онкогематологических пациентов это сопровождается регрессией опухолевой массы; при аутоиммунных заболеваниях — уменьшением продукции аутоантител и модуляцией патологического иммунного ответа.

Фармакокинетика

После внутривенного введения концентрации ритуксимаба нарастают пропорционально дозе. Объём распределения близок к объёму внеклеточной жидкости. Препарат не метаболизируется через систему CYP450; элиминация осуществляется посредством катаболизма иммуноглобулинов до аминокислот. Терминальный период полувыведения варьирует в зависимости от показаний и опухолевой массы (в среднем 18–32 суток, может быть длиннее). Истощение В-клеток наступает в течение первых недель лечения и сохраняется обычно 6–9 месяцев; восстановление до исходных значений — в среднем в течение 9–12 месяцев (иногда дольше). Почечная и печёночная дисфункция клинически значимого влияния на фармакокинетику не оказывает.

Показания к применению

1. Неходжкинские В-клеточные лимфомы CD20+ (включая фолликулярные и диффузную В-крупноклеточную лимфому): в комбинации с химиотерапией и/или в виде поддерживающей терапии; при рецидиве — как монотерапия или в составе комбинированных режимов.
2. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) CD20+ — в комбинации с химиотерапией.
3. Ревматоидный артрит (РА) у взрослых с неадекватным ответом на один или несколько БПВП/ингибиторов ФНО-α — в комбинации с метотрексатом.
4. Гранулематоз с полиангиитом (ГПА, болезнь Вегенера) и микроскопический полиангиит (МПА) — индукция ремиссии у взрослых и детей (≥ 2 лет) в сочетании с ГКС.
5. Пузырчатка вульгарная (пемфигус вульгарный) — у взрослых (индукция и поддержание ремиссии, совместно с ГКС).

Противопоказания

• Тяжёлые активные инфекции, тяжёлая иммунная недостаточность.
• Тяжёлая сердечная недостаточность (IV класс NYHA) или нестабильные сердечно-сосудистые состояния при онкогематологических показаниях.
• Непереносимость одного из компонентов состава.

С осторожностью: хронические/латентные инфекции (включая HBV), анамнез инфузионных реакций, ПЖК-/ЖКТ-перфорации, нейтропения/тромбоцитопения, пожилой возраст, высокий опухолевый пул (риск синдрома лизиса опухоли).

Побочные эффекты

Наиболее частые реакции — инфузионные (в основном при первой инфузии): лихорадка, озноб, покраснение, зуд, сыпь, бронхоспазм, одышка, гипо-/гипертензия, тахикардия, слабость, тошнота. Как правило, купируются снижением скорости или временной остановкой инфузии и премедикацией.

Инфекционные осложнения: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, включая реактивацию гепатита B, герпесвирусов; описаны редкие случаи ПМЛ (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия).

Гематологические нарушения: нейтропения (в т.ч. отсроченная), лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Сердечно-сосудистые: аритмии, ишемия миокарда, гипотензия.

Дыхательная система: бронхоспазм, интерстициальные поражения лёгких (редко).

Кожа и слизистые: сыпь, зуд, иногда тяжёлые кожные реакции (токсический эпидермальный некролиз/синдром Стивенса–Джонсона — крайне редко).

Медикаментозные взаимодействия

Ритуксимаб не метаболизируется ферментами CYP, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий мало.

Совместное применение с другими иммуносупрессантами/цитостатиками повышает риск инфекций и угнетения кроветворения; такие комбинации назначаются только врачом по показаниям.

Вакцины: живые и живые аттенуированные вакцины противопоказаны во время терапии и несколько месяцев после восстановления В-клеток; эффективность инактивированных вакцин снижена.

Антигипертензивные средства рекомендуется временно отменять за 12 ч до инфузии во избежание выраженной гипотензии.

Алкоголь: прямого взаимодействия не описано, однако спиртное повышает риск побочных реакций (седация, обезвоживание), может ухудшать течение инфекций и состояние печени, особенно у пациентов с гепатитом B/С. На период лечения и наблюдения предпочтительно воздержание.

Рекомендации по применению и дозировка

Лечение проводят в условиях стационара. Премедикация обязательна: парацетамол/НПВП, антигистаминный препарат; при аутоиммунных показаниях и при риске инфузионных реакций — внутривенный ГКС (например, метилпреднизолон 100 мг за 30 мин до инфузии). 

Профилактика синдрома лизиса опухоли и инфекции проводится по решению врача (в т.ч. гидратация, аллопуринол/расбуриказа; при ГПА/МПА — ко-тримоксазол для профилактики Пневмоцистной пневмонии).

Способ введения: только внутривенная инфузия через фильтр, после разведения в 0,9 % растворе NaCl. Болюсное введение запрещено.

Начальная скорость инфузии обычно 50 мг/ч с постепенным повышением каждые 30 мин при хорошей переносимости (до макс. 400 мг/ч). При последующих инфузиях стартовая скорость может быть выше (например, 100 мг/ч). При реакциях скорость снижают или инфузию временно прекращают.

Типичные дозы (ориентировочно, окончательно определяет врач)

Фолликулярные/другие НХЛ CD20+:

• монотерапия: 375 мг/м² 1 раз в неделю × 4;
• в комбинации с химиотерапией: 375 мг/м² на 1-й день каждого цикла;
• поддержка при ответе: 375 мг/м² каждые 2 мес в течение до 2 лет (по протоколу).

ДВКЛ (в составе R-CHOP и др.): 375 мг/м² на 1-й день каждого цикла химиотерапии.

ХЛЛ: 375 мг/м² за 1 день до первого курса, затем 500 мг/м² на 1-й день 2-го и последующих циклов в комбинации с химиотерапией (например, FС или бендамустин-содержащие режимы).

Ревматоидный артрит: 1000 мг в/в на 1-й и 15-й день (курс). Повторные курсы по клинической необходимости, обычно не чаще чем каждые 6–12 мес. Важно продолжать метотрексат.

ГПА/МПА: 375 мг/м² 1 раз в неделю × 4 + ГКС; возможны поддерживающие курсы по показаниям.

Пузырчатка вульгарная: 1000 мг на 1-й и 15-й день; поддерживающие введения (например, на 6-й и 12-й месяцы) по решению врача.

Дети (≥ 2 лет) при ГПА/МПА: 375 мг/м² 1 раз в неделю × 4 (в специализированных центрах).

Разведение и обращение с раствором выполняют в асептических условиях согласно локальному протоколу.

Передозировка

Опубликованные данные ограничены.

Условия отпуска

Рецептурный препарат.

Правила хранения

В холодильнике при температуре 2–8 °C, во внешней упаковке для защиты от света. Беречь от детей. 

Если разведение выполнено в контролируемых асептических условиях, допускается хранение не более 24 ч при 2–8 °C (без замораживания).

Применение в период беременности и лактации

Ритуксимаб (IgG1) проникает через плаценту; у новорождённых, подвергшихся воздействию во II–III триместрах, описано транзиторное снижение В-клеток и уровня иммуноглобулинов, повышенный инфекционный риск. Применение при беременности возможно только по жизненным показаниям. 

Выделение ритуксимаба в грудное молоко вероятно; на период терапии и как минимум 6 месяцев после последней дозы грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами

Непосредственного влияния не ожидается, однако на фоне инфузий возможны головокружение, утомляемость, гипотензия. До выяснения индивидуальной реакции и стабилизации состояния следует воздержаться от вождения и работы с механизмами в день инфузии и при появлении симптомов.

Особые указания

Скрининг на гепатит B обязателен (HBsAg и анти-HBc). При маркерах текущей/перенесённой инфекции — консультация специалиста, мониторинг и противовирусная профилактика по показаниям; при активном HBV — лечение ритуксимабом допускается только после оценки рисков.

ПМЛ: при новых неврологических симптомах немедленно прекратить инфузии и провести обследование (включая МРТ/ПЦР JC-вируса).

Инфекции: до начала лечения по возможности санировать очаги инфекции; во время терапии избегать контакта с больными, своевременно вакцинироваться инактивированными вакцинами до начала курса. Живые вакцины противопоказаны.

Кроветворение: регулярный контроль ОАК; при выраженной цитопении введение откладывают.