Лизодрен (Митотан) таб. 500мг №100 (инструкция)

Lysodren — пероральный противоопухолевый препарат с селективным адренолитическим действием. Применяется преимущественно при лечении распространённой или нерезектабельной карциномы коры надпочечников у взрослых и подростков под наблюдением специалистов центров, имеющих опыт ведения таких пациентов.

Состав и форма выпуска

Действующий элемент: митотан.

Дополнительно в составе значатся: кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза (E 460), макрогол 3350, безводный коллоидный диоксид кремния.

Фармацевтическая форма: таблетки для приёма внутрь, обычно белого или беловато-кремового цвета, цилиндрические. Флакон из светозащитного пластика, по 100 таблеток.

Фармакологические свойства

Митотан проявляет селективную цитотоксичность в отношении клеток коры надпочечников, преимущественно зон пучковой и сетчатой. Он:

• нарушает функции митохондрий и эндоплазматического ретикулума клеток коры надпочечников, подавляя активность нескольких стероидогенных ферментов (включая CYP11A1 — расщепление боковой цепи холестерина, 11β-гидроксилазу и др.);
• угнетает синтез кортизола и андрогенов; при этом повышает уровень кортизолсвязывающего глобулина, что снижает долю свободного кортизола;
• в более высоких концентрациях вызывает адренонекроз и стойкую адренальную недостаточность;
• индуцирует печёночные ферменты (в первую очередь CYP3A4, частично CYP2C9/2C19), ускоряя метаболизм многих лекарств и эндогенных стероидов.

Терапевтический эффект при карциноме коры надпочечников проявляется как цитостатическим действием на опухоль, так и эндокринным контролем гиперкортицизма.

Фармакокинетика

Всасывание: пероральная биодоступность вариабельна и существенно повышается при приёме с жирной пищей.

Распределение: выраженно липофильный препарат, кумулирует в жировой ткани и надпочечниках; объём распределения очень велик. Со связыванием с белками плазмы — высокий.

Метаболизм: интенсивный печёночный, с образованием неактивных метаболитов; мощная индукция изоферментов CYP сохраняется длительно.

Элиминация: главным образом с жёлчью и калом в виде метаболитов; почечное выведение минимально.

Показания к применению

1. Нерезектабельная, метастатическая или рецидивная карцинома коры надпочечников у взрослых (в т. ч. для контроля гиперкортицизма).
2. Адъювантная терапия после радикального удаления опухоли у пациентов с высоким риском рецидива — по решению мультидисциплинарной команды.

Противопоказания

• Аллергическая реакция на один из компонентов медпрепарата.
• Тяжёлая некорригированная адренокортикальная недостаточность.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Состояния с выраженными неврологическими нарушениями, при которых дополнительная седативно-атактическая нагрузка опасна.

Побочные эффекты

Побочные реакции часто дозо- и концентрационно-зависимы, многие обратимы при снижении дозы/уровня митотана.

Очень часто/часто регистрировались:

• тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, снижение аппетита, потеря массы тела;
• сонливость, головокружение, атаксия, тремор, замедление психомоторных реакций, нарушение памяти/концентрации, утомляемость;
• адренокортикальная недостаточность, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, снижение свободного тироксина, иногда повышение ТТГ; у мужчин — снижение либидо;
• транзиторное повышение АЛТ/АСТ, щФ; редко — лекарственное поражение печени;
• лейкопения, анемия, тромбоцитопения (обычно лёгкой/средней степени).

Редко: интерстициальное поражение лёгких, панкреатит, тяжёлая неврологическая токсичность.

Медикаментозные взаимодействия

Индуктор CYP3A4 (и частично CYP2C9/2C19): снижает концентрации и эффект многих препаратов: антикоагулянтов (варфарина — возможное снижение МНО), глюкокортикоидов, противосудорожных (например, ламотриджин), ИПП и H2-блокаторов, бензодиазепинов (мидозолам), некоторых противовирусных средств, тиреоидных гормонов и др. 

Может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов — требуется надёжная альтернативная контрацепция.

Глюкокортикоиды: помимо ферментной индукции митотан повышает CBG, поэтому для профилактики/лечения адренальной недостаточности обычно нужны бóльшие дозы гидрокортизона/дексаметазона.

Гепатотоксичные и нейротоксичные препараты усиливают риск нежелательных реакций.

Алкоголь: потенцирует седативный эффект и ухудшает координацию, повышает нагрузку на печень и риск ЖКТ-реакций; на период терапии рекомендуется воздерживаться.

Рекомендации по применению и дозировка

Лечение начинают и ведут в специализированном центре под контролем концентрации митотана.

Старт: обычно 1,0–1,5 г/сут в 2–3 приёма с пищей, богатой жирами (для лучшего всасывания).

Титрация: повышение на 0,5–1 г каждые 3–7 дней с учётом переносимости и уровня в плазме до достижения целевого диапазона 14–20 мг/л. Суммарные дозы нередко составляют 2–6 г/сут; у отдельных пациентов временно могут требоваться более высокие дозы.

Поддерживающая терапия: минимальная доза, обеспечивающая целевой уровень и клинический контроль заболевания.

Передозировка

Симптомы: выраженная неврологическая токсичность (сонливость, спутанность сознания, атаксия, дизартрия), усиление ЖКТ-реакций, признаки надпочечниковой недостаточности, возможное поражение печени.

Тактика лечения: проводят симптоматическую терапию, мониторируют жизненно важные функции, корректируют электролиты, при необходимости назначают стресс-дозы ГКС, наблюдают за уровнем митотана до его снижения.

Условия отпуска

Рецептурный медпрепарат.

Правила хранения

В оригинальном плотно закрытом флаконе при температуре, как правило, до 25 – 30 °C, в сухом месте, защищённом от света, вне доступа детей.

Применение в период беременности и лактации

Беременность: митотан обладает эмбрио-/фетотоксическим потенциалом; применение противопоказано.

Лактация: кормление грудью противопоказано на время терапии и до полной элиминации препарата, поскольку липофильный митотан может выделяться с грудным молоком.

Влияние на водительские навыки и работу с механизмами

Митотан способен вызывать сонливость, головокружение, атаксию и замедление реакций. На всём протяжении терапии и при сохраняющихся симптомах после отмены следует воздерживаться от управления транспортом и работы с потенциально опасными механизмами.

Особые указания

Необходимо регулярное измерение концентрации митотана в плазме (на старте каждые 2 недели; при стабильной дозе — реже) и адаптация дозы к целевому диапазону.

Требуется обучить пациента распознаванию симптомов (слабость, гипотензия, тошнота, гипонатриемия). Иметь «паспорт» пациента и план действий при стрессовых ситуациях (операции, инфекции) с увеличением доз ГКС.

Контролировать АЛТ/АСТ, билирубин, липиды, ОАК; при существенных отклонениях — корректировать терапию.

Возможно снижение свободного Т4 при нормальном/повышенном ТТГ — оценка функции и, при необходимости, замещение левотироксином.

Гормональные контрацептивы могут быть неэффективны; рекомендовать барьерные/внутриматочные методы.

В случае предшествующих оперативных вмешательств необходимо заблаговременно оценивать необходимость повышения доз ГКС (стресс-дозы).

Эффект индукции и остаточные концентрации митотана могут сохраняться месяцы после отмены — это важно учитывать при назначении других лекарств и при планировании беременности.