Такролимус (Xgraf 1) :: аналог Програф капс. 1мг №60! (инструкция)

Такролимус — мощный иммуносупрессор из группы ингибиторов кальциневрина, применяемый для профилактики и лечения отторжения трансплантированных органов. Назначается и дозируется только специалистами трансплантологических центров с обязательным терапевтическим мониторингом концентраций в крови, так как имеет узкий терапевтический диапазон и значимые лекарственные взаимодействия.

Состав и форма выпуска

Активное вещество: tacrolimus.

Производитель также может использовать лактозу/макрогол/повидон, крахмал, красители, желатин (состав вспомогательных компонентов смотрите на упаковке).

Фармацевтическая форма: твердые желатиновые капсулы для приема внутрь.

Упаковка: блистеры, по 6×10 капсул (№60).

Фармакологические свойства

Такролимус обратимо связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образованный комплекс блокирует фосфатазу кальциневрин. В итоге тормозится де-фосфорилирование фактора NFAT и снижается транскрипция интерлейкина-2 и других цитокинов, что подавляет активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов. Дополнительно уменьшается активность клеток-презентаторов антигена и В-клеток.Клинически это выражается в снижении клеточно-опосредованного иммунного ответа, необходимого для профилактики отторжения трансплантата.

Фармакокинетика

Всасывание: при приеме натощак биодоступность в среднем 20–25% (высокая межиндивидуальная вариабельность). Пища, особенно жирная, снижает и замедляет всасывание; важно принимать всегда одинаково — либо постоянно натощак, либо всегда с пищей.

Tmax: ~1–3 часа для капсул немедленного высвобождения.

Распределение: >98% связывание с белками; значительная часть распределяется в эритроцитах, поэтому контроль ведут по цельной крови (C0 — минимальная концентрация перед дозой).

Метаболизм: печеночный, преимущественно CYP3A4/3A5 и транспортом P-gp.

Период полувыведения: в среднем 12–19 часов у взрослых (широкий разброс).

Выведение: главным образом с желчью через кишечник; почечная экскреция минимальна.

Показания к применению

1. Профилактика отторжения трансплантированных органов (почки, печень, сердце) в составе комбинированной схемы иммуносупрессии.
2. Лечение отторжения, резистентного к другим иммуносупрессантам.

Противопоказания

• Аллергия на любой из составляющих.
• Одновременный прием препаратов зверобоя.

Осторожность/оценка риска: тяжелые нарушения функции печени и почек, некорректируемые электролитные сдвиги (гиперкалиемия, гипомагниемия), неконтролируемая гипертензия, сахарный диабет, удлинение QT, предрасположенность к инфекциям и новообразованиям.

Побочные эффекты

Частота и выраженность дозозависимы и коррелируют с концентрацией в крови. Возможны:

• Почки: нефротоксичность (повышение креатинина, снижение диуреза).
• Нервная система: тремор, головная боль, парестезии, бессонница, судороги (реже), энцефалопатия.
• Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, тахикардия, удлинение QT (редко).
• Обмен веществ: гипергликемия/новый сахарный диабет, гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперлипидемия.
• Пищеварение: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, повышение печеночных ферментов.
• Кровь: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
• Инфекции и злокачественные новообразования: как и при любой иммуносупрессии, повышается риск оппортунистических инфекций, реактивации вирусов (CMV, BK), лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Требуется фотопротекция и онкоскрининг.

Медикаментозные взаимодействия

Такролимус — субстрат CYP3A4/3A5 и P-gp.

Увеличивают концентрацию (риск токсичности): азольные антимикотики (кетоконазол, вориконазол, флуконазол, итраконазол), макролиды (кларитромицин, эритромицин), протеазные ингибиторы (ритонавир и др.), дилтиазем/верапамил, нефазодон, циклоспорин, хлорохин/гидроксихлорохин, грейпфрутовый/помело сок.

Снижают концентрацию (риск отторжения): рифампицин/рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, нафтафин системный, препараты зверобоя.

Аддитивная нефротоксичность: аминогликозиды, амфотерицин B, ванкомицин, НПВС, высокий дозовый ацикловир/ганцикловир.

Гиперкалиемия: калийсберегающие диуретики (спиронолактон/эплеренон), препараты калия, ИАПФ/БРА.

Вакцины: живые вакцины противопоказаны, эффективность инактивированных снижена.

Антациды и ИПП: могут изменять экспозицию; контроль уровней обязателен.

Алкоголь: специфического метаболического взаимодействия нет, но спиртное усиливает нейротоксичность (головокружение, тремор), нарушает контроль давления и гликемии, повышает нагрузку на печень. Рекомендуется воздерживаться или ограничить до минимально возможного; не употреблять в первые месяцы после трансплантации.

Рекомендации по применению и дозировка

Назначает и ведет лечение только врач. Дозы подбираются индивидуально по массе тела, времени после трансплантации, сопутствующим препаратам и по концентрации в цельной крови (C0).

Принимать 2 раза в сутки (каждые 12 ч) строго в одно и то же время, всегда одинаково по отношению к еде (либо постоянно натощак, либо всегда с пищей).

Ориентировочные стартовые дозы у взрослых (капсулы немедленного высвобождения):

• После трансплантации почки/печени: обычно 0,1–0,2 мг/кг/сут в 2 приема.
• После трансплантации сердца: около 0,075 мг/кг/сут в 2 приема.
  Далее дозу корректируют для достижения целевых C0 (часто: ранний период 8–15 нг/мл, поддерживающий 5–12 нг/мл; конкретные цели определяет ваш центр).

Передозировка

Симптомы: усиление известных побочных реакций — тремор, головная боль, тошнота/рвота, сонливость, гипертензия, нарушение функций почек/печени, гиперкалиемия, судороги, аритмии.

Тактика лечения: специфического антидота нет. Поддерживающая терапия, мониторинг жизненных функций, электролитов и ЭКГ. Раннее применение активированного угля может уменьшить абсорбцию. Гемодиализ неэффективен (высокое связывание с белками и эритроцитами).

Условия отпуска

Рецептурный препарат.

Правила хранения

При температуре до 25 °C, в сухом месте, защищенном от света и недоступном для детей.

Применение в период беременности и лактации

Беременность: данных о безопасности недостаточно. Такролимус проходит через плаценту; описаны случаи недоношенности, нарушения функции почек и гиперкалиемии у новорожденных. Решение принимает врач.

Лактация: такролимус выделяется в грудное молоко. В большинстве инструкций рекомендуется избегать грудного вскармливания на фоне терапии. Решение принимается индивидуально с лечащим врачом.

Влияние на водительские навыки и работу с механизмами

Лекарство может вызвать тремор, головокружение, нарушения зрения и концентрации. До определения индивидуальной переносимости воздержитесь от вождения и работы с механизмами.

Особые указания

Проводится терапевтический лекарственный мониторинг: измерение C0 непосредственно перед утренним приемом. Любые изменения дозы/сопутствующих лекарств требуют повторного контроля через 2–4 дня.

Избегайте солнца и соляриев; используйте SPF ≥ 50.

Поддерживайте достаточное питье; ограничьте продукты с высоким содержанием калия при тенденции к гиперкалиемии (бананы, сухофрукты, заменители соли).

В период эпидемий соблюдайте меры против инфекций; своевременно вакцинируйтесь инактивированными вакцинами по согласованию с врачом.

Онкологическая настороженность: фотопротекция, кожные осмотры, своевременный онкоскрининг.